报告概述
本报告是国信证券医药生物团队“寻找未被满足的临床需求”系列深度研究第五篇，围绕RAS抑制剂这一新兴抗癌靶点展开系统分析。报告从RAS基因的生物学功能出发，阐明其在细胞信号传导中的核心地位，以及KRAS、HRAS、NRAS突变在肿瘤发生中的作用。报告重点覆盖RAS突变发生率最高的三大实体瘤——非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌，逐一梳理各瘤种的流行病学特征、现有标准治疗局限，以及RAS抑制剂在不同适应症中的临床布局与数据表现。报告将RAS抑制剂按照覆盖范围和机制分为KRAS-G12C抑制剂、KRAS-G12D抑制剂、pan-KRAS抑制剂、pan-RAS抑制剂，以及PROTAC、分子胶等多种类型，并比较了不同技术路线的优劣势。此外，报告还讨论了pan-RAS抑制剂与PRMT5抑制剂、化疗、免疫治疗等新机制药物的联用前景，分析了相关上市公司研发管线、授权交易和关键里程碑。通过系统梳理临床数据、竞争格局和行业动态，报告旨在帮助投资者理解RAS赛道从“不可成药”到“百花齐放”的产业趋势，识别具有差异化优势和商业化潜力的标的。
报告的核心结论
pan-RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南。
报告指出，胰腺癌预后极差，现有标准疗法总生存期不足一年，约90%的PDAC携带KRAS突变。全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC二线头对头化疗的3期临床中取得历史性生存获益，中位总生存期13.2个月对6.6个月，HR=0.40；在一线治疗中也表现出优异的早期数据。报告认为，该药有望成为PDAC二线新标准疗法，并正在向一线和辅助治疗推进。
二代KRAS-G12C抑制剂正冲击非小细胞肺癌一线治疗。
一代KRAS-G12C抑制剂sotorasib、adagrasib获批用于二线治疗，因与PD-1单抗联用不良反应较强，一线探索受阻。二代抑制剂如divarasib、calderasib、olomorasib等通过分子优化提升了选择性和亲和力，与K药联用在一线治疗中显示出较高ORR和持久缓解，且安全性更可控，目前均已进入注册性临床阶段。
结直肠癌中RAS抑制剂单药疗效有限，联合治疗是方向。
RAS突变约占结直肠癌患者的40%-45%，患者预后较差且对EGFR单抗原发耐药。KRAS-G12C抑制剂单药响应率较低，与EGFR单抗联用可提升有效率，但3期验证未达统计学显著。新一代药物在联合化疗和EGFR单抗的方案中观察到更高响应率，新机制联合治疗有望带来更大临床获益。
RAS抑制剂进入收获期，多方布局百花齐放。
RAS曾被认为是不可成药靶点，近年非降解分子胶、PROTAC等新机制取得突破。daraxonrasib有望成为RAS赛道首个重磅炸弹药物，全球已有多款pan-RAS、pan-KRAS、KRAS-G12D抑制剂进入临床后期。报告建议关注开发进度领先的公司及联用搭档，如劲方医药、加科思等。
报告回答的关键问题
RAS抑制剂有哪些类型？分别针对什么突变？
报告按覆盖范围和机制将RAS抑制剂分为：针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C、G12D抑制剂）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖KRAS、HRAS、NRAS所有亚型的pan-RAS抑制剂。机制上包括共价结合的RAS(off)抑制剂、共价结合和非共价结合的RAS(on/off)抑制剂、RAS(on)非降解型分子胶、RAS-PROTAC等。不同类型覆盖不同的突变患者群体，各有优势和适应症布局。
胰腺癌为什么是RAS抑制剂的重要适应症？
胰腺癌是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年，免疫治疗几乎无效。约90%的胰腺导管腺癌携带KRAS驱动突变，其中G12D约占40%-45%，G12V约占30%，为RAS抑制剂提供了明确的靶向人群。pan-RAS抑制剂daraxonrasib在二线治疗中显著延长生存，并在一线联合化疗中展现高缓解率，有望填补胰腺癌靶向治疗的空白。
二代KRAS-G12C抑制剂与一代相比有哪些优势？
一代KRAS-G12C抑制剂sotorasib和adagrasib获批用于二线治疗，但与PD-1单抗联用时肝毒性等不良反应较高。二代抑制剂如divarasib、calderasib、olomorasib通过分子优化提高了选择性和亲和力，在联合K药一线治疗中展现出更高的客观缓解率和更长的无进展生存期，且安全性相对可控。其中divarasib已在头对头一代药物的3期临床中取得PFS和OS优效。
RAS抑制剂在结直肠癌中的研发进展如何？
RAS突变约占结直肠癌患者的40%-45%，该人群预后较差且对EGFR单抗原发耐药。KRAS-G12C抑制剂单药响应率低，联合EGFR单抗可提升疗效，但3期验证未达统计学显著。新一代药物如calderasib联合西妥昔单抗和化疗在一线治疗中ORR达到87%，已进入3期临床；pan-RAS抑制剂联合KRAS-G12C抑制剂以及KRAS-G12D抑制剂也在后线治疗中显示出初步疗效。
报告中的代表性数据
daraxonrasib治疗PDAC二线的中位总生存期
RASolute 302研究（2026 ASCO公布），全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib头对头化疗治疗PDAC 2L患者的3期临床数据，在RAS G12突变人群中，mOS=13.2 vs 6.6个月，HR=0.40，达到所有主要和关键次要终点。
PDAC中KRAS突变比例
报告引用流行病学数据，约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）携带KRAS驱动突变，其中G12D约占40%-45%，G12V约占30%。
vopimetostat联合daraxonrasib治疗PDAC的ORR
2026年披露的ph1临床数据，在MTAP缺失且RAS突变的PDAC 2L+患者中，12位可评估患者中ORR=92%（11/12，包括9个cPR和2个uPR），6个月PFS率=90%。
以上数据根据报告摘要整理，具体统计口径和数值请以完整报告原文为准。
完整报告包含什么
- RAS生物机制与信号通路详解：报告深入阐述RAS作为分子开关在细胞内的作用机制，包括GDP/GTP循环、GEFs/GAPs调控、下游RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、RalGDS-Ral三条效应通路，以及RAS突变导致肿瘤发生的分子机理。
- RAS突变流行病学全景：覆盖非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌三大瘤种中KRAS、NRAS、HRAS的突变频率、亚型分布（如G12C、G12D、G12V）及东西方人群差异，并附有美国KRAS突变患者人数图。
- RAS抑制剂分类与作用机制对比：系统梳理共价RAS(off)抑制剂、RAS(on/off)抑制剂、非降解型分子胶、PROTAC等不同技术路线的代表药物、结合方式与临床阶段，并给出详细的分层图表。
- PDAC适应症深度研究：包括晚期胰腺癌标准治疗方案（FOLFIRINOX、Gem/nab-P等）、daraxonrasib在RASolute 302/303/304等多项3期临床的设计与数据，以及RASolute 305、309等下一代试验布局。
- NSCLC适应症深度研究：涵盖KRAS-G12C获批药物（sotorasib、adagrasib）及国产新药（氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞等）的临床数据，二代KRAS-G12C抑制剂（divarasib、calderasib、olomorasib、elisrasib等）的1L注册性临床进展，以及pan-RAS抑制剂在后线治疗的差异化策略。
- CRC适应症深度研究：分析RAS突变结直肠癌的治疗现状，KRAS-G12C抑制剂单药及联合EGFR单抗的临床获益，calderasib联合西妥昔单抗和化疗的3期布局，以及pan-RAS抑制剂联合KRAS-G12C抑制剂、KRAS-G12D抑制剂在后线CRC中的数据。
- 新机制联合治疗专题：重点讨论daraxonrasib与KRAS-G12D/G12C抑制剂、PRMT5抑制剂、PD-1xVEGF双抗的联用策略，MTA协同PRMT5抑制剂的机制与临床数据，以及MAT2A抑制剂作为PRMT5功能调控者的研发格局。
- 公司研发管线与投资建议：对Revolution Medicines、Erasca、Tango Therapeutics、劲方医药、加科思等核心公司的在研产品、临床进展、授权交易和关键里程碑进行详细梳理，并给出相关投资建议。
- 完整竞争格局与风险提示：包含pan-RAS抑制剂、pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂、PRMT5/MAT2A抑制剂等细分赛道的全球竞争格局表，以及临床数据、商业化、技术迭代等风险提示。
本页内容由川海智库整理，用于帮助读者快速了解报告主题、核心观点和主要内容。由于报告量大、人工能力有限，部分观点、数据、统计口径或表述可能存在偏差，具体内容请以完整报告原文为准。
