报告概述
本指导原则由国家药品监督管理局药品审评中心发布，适用于透皮和局部给药系统（TDS）的化学仿制药。报告系统阐述了TDS黏附性、皮肤刺激性和致敏性评估的临床试验设计要点，涵盖总体设计、关键要素、评估方法、终点指标及统计分析方法。旨在帮助申办方科学设计临床研究，以支持仿制药与参比制剂在黏附性和皮肤安全性方面的一致性评价。通过阅读本报告，申办方可了解试验设计的关键考量，如人群选择、贴敷条件、评估工具和评价指标，为产品注册申报提供临床研究指导。
报告的核心结论
黏附性是TDS关键质量属性，需临床试验验证与参比制剂的一致性。
报告指出，黏附性直接影响药物递送准确性和治疗效果一致性。仿制药TDS应开展单次给药、随机、对照、评估者盲法设计的黏附性临床试验，以平均黏附评分（MAS）为主要终点，非劣效界值定为0.15。
皮肤刺激性和致敏性评估需在强化条件下进行21天诱导期试验。
为最大化暴露潜在皮肤反应，报告建议将TDS反复贴敷于同一部位21天作为诱导期，随后休息14-17天并进行激发期评估。主要终点为平均刺激评分（MIS），非劣效界值为0.20；致敏性以激发期评分≥2的受试者比例分析。
试验制剂应采用拟上市最终处方和最大规格，贴敷条件模拟真实使用场景。
报告强调，TDS的处方工艺可能影响黏附和皮肤反应，因此试验应使用拟申报上市的最终产品，并建议采用最大规格以评估最不利情况。贴敷条件需模拟日常活动，包括可淋浴、运动等，以反映真实使用环境。
评估工具采用五点黏附评分量表和皮肤反应评分量表，推荐使用影像记录辅助。
黏附性使用五点量表（0-4分），皮肤反应使用0-7分数字评分加字母评分（A-H）。报告建议每次评估拍摄照片作为辅助证据，但照片不适用于自动化分析。评估者需培训并保持盲态，避免偏倚。
报告回答的关键问题
TDS仿制药的黏附性临床试验如何设计？
报告建议采用单次给药、随机、对照、评估者盲法设计。试验制剂应为拟上市最终处方和最大规格，与参比制剂在推荐部位贴敷，模拟日常活动（包括淋浴、运动）。主要终点为平均黏附评分（MAS），通过五点量表在各时间点评分后计算均值，进行非劣效检验，非劣效界值0.15。
如何评估TDS的皮肤刺激性和致敏性？
报告建议采用21天诱导期（TDS反复贴敷同一部位），随后14-17天休息和激发期。评估工具为皮肤反应评分（0-7分）和其他效应评分（A-H）。主要终点：刺激性为平均刺激评分（MIS），非劣效界值0.20；致敏性为激发期后48-72小时评分≥2的受试者比例，需进行描述性分析。
TDS临床试验中受试者应满足哪些条件？
受试者通常包括健康男性和非妊娠、非哺乳期女性。排除标准包括：患有重大皮肤病、免疫系统疾病、皮肤癌；近期使用过影响免疫或炎症反应的药物；贴敷部位有皮肤异常、晒伤、纹身等。试验开始前72小时内禁止在贴敷部位使用局部药物或抗组胺药。
报告中的代表性数据
黏附性非劣效界值
试验期间，用于仿制药与参比制剂平均黏附评分（MAS）差值的非劣效检验，适用于五点黏附评分量表。
皮肤刺激性非劣效界值
试验期间，用于仿制药与参比制剂平均刺激评分（MIS）差值的非劣效检验，适用于皮肤反应评分和其他效应评分量表。
以上数据根据报告摘要整理，具体统计口径和数值请以完整报告原文为准。
完整报告包含什么
- 透皮和局部给药系统（TDS）的定义、特点及适用范围。
- 黏附性评估临床试验的总体设计考虑，包括单次给药、随机、对照、评估者盲法设计的要求。
- 黏附性评估的关键设计要素：试验制剂规格、对照选择、健康受试者的纳入/排除标准、贴敷部位准备与环境模拟（如允许洗澡、运动）。
- 五点黏附性评分量表的详细描述（0-4分）及其评估频率（根据敷用时间确定间隔）。
- 平均黏附评分（MAS）的计算方法、数据填补规则及非劣效检验的具体参数（δ=0.15）。
- 皮肤刺激性和致敏性评估临床试验的总体设计：21天诱导期、14-17天休息期和激发期。
- 皮肤反应评分量表（0-7分）和其他效应评分量表（A-H）及其综合评分的计算方法。
- 平均刺激评分（MIS）和致敏性分析的主要终点定义（激发期评分≥2）。
- 统计分析中符合方案集（PPS）的定义、数据结转方法及敏感性分析要求。
- 完整的缩略语表（TDS, RLD, PPS, MAS, MIS等）及参考文献列表。
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