报告概述
本指导原则由国家药品监督管理局药品审评中心发布，重点针对治疗间质性肺疾病（ILD）的抗纤维化药物的III期临床试验关键设计要素提出技术建议。报告以特发性肺纤维化（IPF）为主要示例，系统阐述了试验总体设计、入排标准、背景治疗与合并用药、疗效指标与评估方法、安全性监测等内容，并延伸讨论了进展性肺纤维化（PPF）、结缔组织病相关肺纤维化（CTD-ILD）等适应症的试验设计要点。此外，还涵盖了临床药理学试验、剂量探索、国际多中心试验、老年及儿童人群试验等关注点。本指导原则旨在规范抗纤维化药物的临床试验设计，提高研发质量与效率，为申办方和研究者提供参考。
报告的核心结论
III期试验推荐随机双盲安慰剂对照设计，治疗期至少52周。
报告明确，抗纤维化药物III期临床试验通常采用随机、双盲、安慰剂对照设计，治疗期至少52周，以52周作为疗效首要评估时点。此设计可有效控制偏倚，提供可靠的疗效和安全性证据。
FVC是推荐的主要疗效指标，FVCpp可作为次要指标辅助分析。
报告指出，减缓FVC表征的肺功能下降与患者生存期延长显著相关，因此III期试验优选FVC绝对值较基线的变化作为主要疗效指标。同时，FVCpp（占预计值百分比）作为次要指标进行趋势分析，可判断结果的稳健性。
背景治疗设计符合临床实践，需按抗纤维化药物使用情况分层随机。
报告认为，IPF患者常已接受已上市抗纤维化药物治疗，设置背景治疗（稳定用药≥12周）符合医疗实践。试验中应按抗纤维化药物使用情况进行分层随机化，并在分析时考虑不同背景治疗组间的对比。
剂量探索试验至少12周，需充分预估脱落率对样本量的影响。
报告建议至少开展一项随机、双盲、安慰剂对照的剂量探索试验，治疗期至少12周，探索有效剂量范围。由于IPF试验脱落率较高，设计时需对关键评估时点的可分析样本量有充分预期，以避免疗效分析复杂性。
PPF和CTD-ILD试验设计以入排标准为主要差异，需关注原发病治疗。
报告说明，PPF试验允许入选≥18岁非IPF的进行性纤维化ILD患者，可接受稳定剂量的免疫抑制剂治疗；CTD-ILD试验则需符合原发病诊断标准，并在原发病治疗基础上仍存在进行性肺纤维化表征。疗效指标除FVC外可增加原发病改善相关指标。
报告回答的关键问题
抗纤维化药物III期临床试验如何设计？
报告推荐采用随机、双盲、安慰剂对照设计，治疗期至少52周，以FVC绝对值较基线的变化作为主要疗效指标。试验需明确入排标准，包括年龄≥40岁、肺功能轻度至中度损伤等，并可根据情况设置背景治疗。同时应设立独立数据监查委员会和盲态判定委员会。
IPF和PPF临床试验设计有何不同？
主要差别在入排标准：IPF试验通常纳入≥40岁患者，需符合IPF诊断标准；PPF试验允许≥18岁患者，诊断需为除IPF以外的进行性纤维化ILD，且可接受稳定剂量的免疫抑制剂治疗。疗效指标选择均以FVC为基础，但PPF试验可包含原发病控制情况。
抗纤维化药物临床试验中背景治疗如何处理？
报告指出，若采用有背景治疗设计，需纳入稳定接受已上市抗纤维化药物治疗至少12周的患者，并按药物使用情况进行分层随机化。治疗期间需维持相同剂量方案。无背景治疗设计则用于标准治疗失败或不耐受的患者，或作为阳性对照。
抗纤维化药物的安全性监测重点关注哪些方面？
报告建议重点监测胃肠道反应、肝损伤、血小板减少、其他肺部疾病及呼吸系统症状恶化等。安全性评价需遵循ICH E1要求，考虑药物暴露量及暴露时间，并注意避免短期治疗患者累积人年导致的长期暴露不足。
CTD-ILD抗纤维化药物研发策略有哪些？
报告提出两种策略：一是在治疗原发病基础上证明对肺纤维化的改善作用；二是基于IPF或PPF治疗有效的证据，进一步证明对CTD-ILD或其细分亚型有效。试验设计需符合原发病诊断标准，并评估肺功能和原发病相关指标。
报告中的代表性数据
IPF未经治疗者中位生存期
诊断后，报告指出，特发性肺纤维化（IPF）未经治疗者中位生存期约为诊断后2-5年，提示疾病预后较差，抗纤维化治疗的重要性。
以上数据根据报告摘要整理，具体统计口径和数值请以完整报告原文为准。
完整报告包含什么
- 完整报告包含间质性肺疾病（ILD）的疾病背景，包括特发性肺纤维化（IPF）、进展性肺纤维化（PPF）和结缔组织病相关肺纤维化（CTD-ILD）的定义、诊断标准和治疗现状。
- 详细阐述了III期临床试验的关键设计要素，如试验总体设计（随机双盲安慰剂对照、52周治疗期）、入排标准（年龄、肺功能阈值）、背景治疗与合并用药的分层随机策略。
- 系统介绍了疗效指标的选择与评估方法，包括主要指标FVC绝对值、次要指标FVCpp、疾病进展事件（FVCpp下降>10%、急性加重、住院或死亡）以及患者报告结局（咳嗽、呼吸困难、生活质量问卷）。
- 专门章节讨论安全性指标与药物暴露要求，重点关注胃肠道反应、肝损伤、血小板减少等不良反应，并引用ICH E1指导原则对暴露量和暴露时间的要求。
- 涵盖临床药理学试验要点，如药物相互作用研究（DDI）、肝/肾功能不全PK试验、QT/QTc间期延长研究、种族桥接PK试验及生物制品临床药理学考虑。
- 提供剂量探索试验的设计建议，包括至少12周治疗期、多维度FVC分析（绝对下降、百分比变化、疾病稳定率）以及HRCT定量肺纤维化（QLF）和咳嗽评估。
- 分别对PPF和CTD-ILD试验设计进行说明，强调入排标准差异和原发病治疗背景，并讨论与IPF试验的异同。
- 讨论国际多中心试验时需考虑跨种族/地区疾病特征差异及背景治疗可及性，并给出老年人群和儿童试验的研发建议及适老化设计参考。
- 附录包含缩略语表，列出关键英文术语及中文全称，便于读者快速查阅。
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