报告概述
本指导原则由国家药品监督管理局药品审评中心制定，重点针对用于术后镇痛的长效局部麻醉药的III期临床试验关键设计要素提供技术考虑，旨在规范此类药物的临床试验设计，提高研发质量与效率。报告覆盖了从研发策略、试验设计基本原则到III期试验的具体设计要素，包括研究目的、试验总体设计、受试者入排标准、合并用药与补救用药、疗效指标与评估方法、安全性指标与药物暴露要求等。同时，报告还讨论了临床药理学研究、剂量探索试验、数据外推、复方药物、药械组合产品、特殊人群（老年、儿童）试验以及药品说明书起草等临床试验中的其他关注点。报告为创新型和改良型长效局部麻醉药的研发提供了系统性的指导框架，帮助申请人明确临床试验的关键考量，提升研发的科学性和效率。
报告的核心结论
长效局部麻醉药需提供与术后疼痛匹配的持续镇痛
报告指出，长效局部麻醉药的主要治疗目标是提供与术后预期疼痛强度和持续时间相匹配的持续术后镇痛。因此，III期试验的研究目的应精准定位于主要应用场景，即特定解剖学部位的手术模型，评估给药后药效作用期内的持续镇痛效果。
改良型长效局部麻醉药目标持续作用时间建议至少72小时
对于基于现有局部麻醉药研发的改良型长效局部麻醉药（如缓控释制剂），除需证明持续作用时间达到有临床意义的显著延长外，报告建议目标持续作用时间至少72小时，以覆盖术后急性疼痛的高峰期（术后3天）。
III期试验通常采用随机双盲安慰剂和阳性药对照设计
报告强调，III期试验通常采用随机、双盲、安慰剂和阳性药对照设计，评估一次给药后能维持的镇痛作用时间。阳性药可选择现有的同活性成分速释型或缓控释型局部麻醉药，必要时也可包含当前标准治疗方法。
数据外推需谨慎，不同解剖部位和给药方式药效差异显著
报告指出，药物在不同组织或解剖腔室通过不同给药方式所产生的镇痛持续时间存在差异。通过一种解剖部位和给药方式探索得到的方案通常难以直接外推至其他部位或方式，采用疼痛程度最高模型进行“边界”探索再外推的做法并不合理，需提供药效学机制、体外释放曲线等一致性证据。
报告回答的关键问题
长效局部麻醉药III期试验如何设计？
报告指出，III期试验通常采用随机、双盲、安慰剂和阳性药对照设计，评估一次给药后能维持的镇痛作用时间。研究目的应与临床治疗目标一致，精准定位于主要应用场景。阳性药可选择现有同活性成分的速释型或缓控释型局部麻醉药，或当前标准治疗方法。试验需关注受试者入排标准、合并用药与补救用药，疗效指标常采用疼痛评分曲线下面积（AUC），并评估静息和活动两种状态。
改良型长效局部麻醉药需要哪些临床试验？
报告建议，基于现有局部麻醉药活性成分研发的改良型长效局部麻醉药，如果III期试验选择的解剖学部位手术模型和给药方式来自现有药物已证明安全性和有效性的范畴，则需要至少一项独立III期试验作为主要证据，II期结果可作为支持性证据。目标持续作用时间建议至少72小时。如果活性成分全新或模型/给药方式超出已知范畴，则需至少两项独立III期试验。
长效局部麻醉药的安全性评价暴露要求是什么？
报告指出，术后镇痛用长效局部麻醉药不涉及长期持续给药，安全性评价不适用ICH E1。建议此类药物至少达到以下暴露要求：使用有效治疗剂量或使用高于有效治疗剂量的人数至少300例。安全性评价需关注全身风险（中枢神经系统、心血管系统、过敏反应）和局部风险（组织坏死、神经损伤、伤口愈合不良、感染），以及长期或永久性神经功能缺损的可能性。
数据外推在长效局部麻醉药开发中是否可行？
报告认为，数据外推需非常谨慎。不同组织和解剖腔室通过不同给药方式产生的镇痛持续时间差异显著，直接外推可能无法达成目标持续作用时间。采用疼痛程度最高模型进行“边界”探索再外推的做法不合理，因为所得结果在实际使用中不确定性高。合理的外推需基于药效学机制证据、体外释放曲线、生物利用度一致性以及不同模型药效一致性证据。
报告中的代表性数据
改良型长效局部麻醉药目标持续作用时间
术后急性疼痛高峰期，报告建议基于现有局部麻醉药活性成分研发的改良型长效局部麻醉药，其目标持续作用时间至少72小时，以覆盖术后急性疼痛的高峰期（术后3天）。
安全性评价最低暴露要求
III期试验，报告建议术后镇痛用长效局部麻醉药的安全性评价至少达到以下暴露要求：使用有效治疗剂量或使用高于有效治疗剂量的人数至少300例。
以上数据根据报告摘要整理，具体统计口径和数值请以完整报告原文为准。
完整报告包含什么
- 一、概述：介绍局部麻醉药的作用机制、临床现状及长效局部麻醉药的研发背景和本指导原则的目的与适用范围。
- 二、研发策略及试验设计的基本原则：强调以临床需求为导向，围绕获益风险评估核心目标，并考虑药物全生命周期管理。
- 三、III期试验的关键设计要素：详细阐述研究目的、试验总体设计（随机双盲对照）、受试者入排标准、合并用药与补救用药、疗效指标（如疼痛AUC）与评估方法、安全性指标与暴露要求。
- 四、临床试验中的其他关注点：涵盖临床药理学研究（局部与系统暴露）、剂量探索试验（匹配临床场景）、数据外推（条件与证据）、复方药物（仅限协同减毒增效）、术中麻醉支持给药方式、药械组合产品、老年和儿童人群试验设计要点以及药品说明书起草要求。
- 五、参考文献：列出ICH指导原则、国内外相关技术指导原则及文献，如《非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则》《老年人群参与创新药临床试验的关键要素及试验设计要点》等。
- 附录：缩略语表，包括ERAS、GCP、ICH、VAS、NRS、AUC、PK等术语的中英文全称及定义。
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