报告概述
本指导原则由国家药品监督管理局药品审评中心制定，旨在规范阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）治疗药物及改善OSA患者日间过度嗜睡（EDS）症状药物的临床试验设计，提高研发质量与效率。报告聚焦于Ⅲ期临床试验的关键设计要素，包括研究目的、试验总体设计、参与者入排标准、给药方案、疗效指标与评估方法、安全性监测以及阳性药对照设计等。同时，报告还涉及剂量探索试验、远程访视与可穿戴技术应用、特殊人群研究及药品说明书起草等临床试验中的其他关注点。通过系统阐述三类不同作用机制药物（以减重为主要机制的OSA治疗药物、神经肌肉调节剂、促觉醒药物）的差异化试验策略，为申办方提供科学、可操作的研发指导。
报告的核心结论
三类作用机制药物需采用差异化试验设计策略
报告指出，以减重为主要机制的OSA治疗药物、神经肌肉调节剂和促觉醒药物在Ⅲ期临床试验中需围绕各自核心治疗目标设计。减重机制药物需在未使用和稳定使用气道正压通气（PAP）的两类人群中分别确证疗效；神经肌肉调节剂需开展两项独立确证性试验；促觉醒药物则采用多剂量平行设计，并设置随机撤药期验证疗效持续性。
减重机制药物疗效评价需结合体重和AHI双重指标
以减重为主要机制的OSA治疗药物（如GLP-1受体激动剂），其关键疗效指标为治疗结束时呼吸暂停低通气指数（AHI）较基线的变化，同时需证明减重能否转化为AHI改善。次要指标包括体重变化百分比、OSA缓解率等。主要终点评价时点为52周，以确保减重效果与OSA改善的稳定性。
神经肌肉调节剂需评估单药疗效并关注长期安全性
神经肌肉调节剂如定位于替代PAP治疗，入组参与者需洗脱PAP以评估单药疗效。需完成两项独立试验：疗效确证试验（主要终点AHI变化）和长期安全性探索试验（至少52周暴露）。安全性监测重点关注抗胆碱能副作用和交感激活效应，如口干、尿潴留、眼压变化等。
促觉醒药物需在PAP治疗背景下评估嗜睡改善
促觉醒药物的目标人群为接受PAP等主要治疗后仍存在EDS的OSA患者。主要疗效指标为12周时觉醒维持试验（MWT）睡眠潜伏期变化和Epworth嗜睡量表（ESS）评分变化。安全性需关注心血管效应、精神副作用及滥用潜力，并提供至少6个月长期暴露数据。
报告回答的关键问题
OSA治疗药物临床试验如何设计？
报告指出，OSA治疗药物临床试验需根据作用机制分类设计。以减重为主要机制的药物（如GLP-1受体激动剂）需在未使用和稳定使用PAP的患者中分别开展确证性试验，主要终点为AHI变化，次要终点包括体重变化。神经肌肉调节剂需进行两项独立试验评估疗效和长期安全性。促觉醒药物则采用多剂量平行设计，主要终点为MWT和ESS评分变化。所有试验均推荐双盲、安慰剂对照。
GLP-1药物能否治疗阻塞性睡眠呼吸暂停？
报告明确，以减重为主要机制的GLP-1受体激动剂（如替尔泊肽）已被2025年指南纳入治疗合并肥胖的中至重度OSA患者的药物。此类药物需通过减重间接改善OSA，临床试验需在未使用或稳定使用PAP的人群中验证AHI降低和体重减轻的获益。主要终点为52周时AHI变化，安全性需关注胃肠道反应、胆囊事件等。
神经肌肉调节剂治疗OSA的疗效如何评估？
神经肌肉调节剂（如托莫西汀与抗毒蕈碱药物组合）主要针对上气道神经肌肉控制障碍，需通过两项独立试验评估：疗效试验主要终点为治疗结束时AHI变化，长期安全性试验至少52周。入组患者需洗脱PAP以排除干扰，主要终点评价时点为26周，早期疗效可在2-4周探索。安全性需重点监测抗胆碱能副作用。
促觉醒药物如何改善OSA患者的日间嗜睡？
促觉醒药物用于接受PAP标准治疗后仍存在日间过度嗜睡（EDS）的OSA患者。Ⅲ期试验采用多剂量平行设计，治疗周期12周，主要终点为MWT睡眠潜伏期和ESS评分较基线的变化。关键次要指标包括患者总体印象变化（PGIC）。安全性需监测动态血压、精神副作用及撤药反应。
报告中的代表性数据
PAP治疗长期依从性差的患者比例
临床实践中，报告指出，气道正压通气（PAP）是目前中度以上OSA的一线治疗，但约40% ~ 60%的患者因不适感、噪声、面罩不耐受等原因不能坚持使用，这凸显了开发药物治疗的临床需求。
以上数据根据报告摘要整理，具体统计口径和数值请以完整报告原文为准。
完整报告包含什么
- 详细阐述OSA疾病定义、诊断标准（PSG、AHI分级）及现有治疗局限（PAP依从性差、药物缺乏）
- 三类药物的研发策略与试验设计基本原则，包括以临床需求为导向、获益-风险评估核心目标
- 以减重为主要机制的OSA治疗药物Ⅲ期试验设计：需纳入未使用和稳定使用PAP人群，主要终点AHI变化，评价时点52周
- 神经肌肉调节剂的Ⅲ期试验设计：需两项独立试验（疗效+长期安全），洗脱PAP，主要终点AHI变化，评价时点26周
- 促觉醒药物的Ⅲ期试验设计：多剂量平行设计，治疗12周，主要终点MWT和ESS评分，随机撤药期验证
- 详细的参与者入排标准：针对三类药物分别列出BMI、AHI阈值、PAP使用状态、排除标准（如中枢性睡眠呼吸暂停、青光眼等）
- 疗效指标与评估方法：主要和次要指标定义（AHI、ODI、SASHB、PROMIS、PGIC等），以及客观监测要求（PSG、MWT）
- 安全性监测要求：三类药物的重点不良反应（如GLP-1类胃肠道反应、神经肌肉调节剂抗胆碱能副作用、促觉醒药物心血管风险）及暴露量要求（52周或6个月）
- 阳性药对照设计考虑：在适当时机（如长效制剂研发）需设计阳性对照，优先选择靶点/机制相似、给药途径相同的已上市药物
- 其他关注点：包括剂量探索试验（Ⅱ期）、远程访视与可穿戴技术应用、特殊人群（老年）研究、药品说明书起草建议
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